Calmodulin

Os complexos processos celulares e fisiológicos nos seres vivos requerem uma regulação bem ajustada no nível molecular, a fim de garantir a adaptabilidade de um animal ou planta, por exemplo, ao habitat. Para isso, são inúmeras as moléculas que intervêm em processos como a comunicação celular, o metabolismo ou a divisão celular. Uma dessas moléculas é a proteína Calmodulinque, com a ajuda do cálcio, influencia a função de muitas outras proteínas biologicamente ativas.

O que é calmodulina?

A calmodulina é uma proteína reguladora intracelular que se liga aos íons de cálcio. Devido à sua estrutura, pertence ao grupo das proteínas da mão EF. A forma da calmodulina, que consiste em 148 aminoácidos e tem 6,5 nm de comprimento, lembra um haltere. A massa molecular desta molécula de proteína é de cerca de 17 kDa.

Devido à sua função biológica na transmissão do sinal dentro das células, a calmodulina também pode ser classificada como um segundo mensageiro, isto é, uma substância mensageira secundária que, no entanto, não é ela própria enzimaticamente ativa. Nos dois domínios esféricos da proteína, há dois motivos hélice-alça-hélice a uma distância de 1,1 nm, aos quais um total de quatro íons de cálcio podem ser ligados. Esta estrutura é conhecida como mão EF. As estruturas da mão EF são conectadas por pontes de hidrogênio entre as folhas beta antiparalelas da calmodulina.

Função, efeito e tarefas

A calmodulina precisa de três a quatro íons de cálcio ligados por molécula para ser ativa. No estado ativado, o complexo cálcio-calmodulina formado está envolvido na regulação de um grande número de receptores, enzimas e canais iônicos com uma ampla variedade de funções. As enzimas reguladas incluem a fosfatase calcineurina, que desempenha um papel importante na regulação da resposta imune, e a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), que produz NO, que entre outras coisas é usado para o relaxamento dos músculos lisos e, portanto, para uma expansão da Veias de sangue.

Em baixas concentrações de cálcio, a adenilato ciclase (AC) também é ativada, em altas concentrações de cálcio, por outro lado, a contraparte enzimática, a fosfodiesterase (PDE). Desta forma, uma sequência cronológica dos mecanismos reguladores é alcançada: inicialmente o AC coloca um caminho de sinal em movimento através da produção de AMP cíclico (cAMP), depois este é desligado novamente pelo PDE oponente através da degradação do cAMP. No entanto, o efeito regulador da calmodulina sobre as proteínas quinases, tais como CaM quinase II ou miosina leve quinase (MLCK), que será explicado em mais detalhes abaixo, é particularmente conhecido.

O CAMKII pode ligar um resíduo de fosfato a várias proteínas e, assim, influenciar o metabolismo energético, a permeabilidade para íons e a liberação de neurotransmissores das células. O CAMKII é encontrado em concentrações particularmente altas no cérebro, onde desempenha um papel importante na plasticidade neuronal, ou seja, todos os processos de aprendizagem. Mas a calmodulina também é indispensável para os processos de movimento. Em repouso, a concentração de íons de cálcio em uma célula muscular é muito baixa e, portanto, a calmodulina fica inativa. Se a célula muscular está excitada, entretanto, o cálcio flui para o plasma da célula e, como cofator, ocupa os quatro sítios de ligação da calmodulina.

Isso agora pode ativar a cadeia leve quinase da miosina, que desloca as fibras contráteis na célula e, portanto, permite a contração muscular. Outras enzimas menos conhecidas que estão sob a influência da calmodulina são guanilato ciclase, Ca-Mg-ATPase e fosfolipase A2.

Educação, ocorrência, propriedades e valores ideais

A calmodulina ocorre em todos os eucariotos, que incluem todas as plantas, animais, fungos e o grupo de criaturas amebóides. Uma vez que a molécula de calmodulina nesses organismos é geralmente estruturada de maneira relativamente semelhante, pode-se supor que seja uma proteína evolutivamente muito antiga que surgiu em um estágio inicial.

Como regra, a calmodulina está presente em quantidades relativamente grandes no plasma de uma célula. No citosol de células nervosas, por exemplo, a concentração usual é de cerca de 30-50 µM, ou seja, 0,03-0,05 mol / L. A proteína é formada durante a transcrição e tradução usando o gene CALM, do qual existem três alelos conhecidos até o momento, que são referidos como CALM-1, CALM-2 e CALM-3.

Doenças e distúrbios

Existem alguns produtos químicos que podem ter um efeito inibitório sobre a calmodulina e, portanto, são conhecidos como inibidores da calmodulina. Na maioria dos casos, seu efeito inibitório baseia-se no fato de transportarem cálcio para fora da célula e, assim, removê-lo da calmodulina, que então está presente apenas no estado inativo.

Estas substâncias inibidoras incluem, por exemplo, W-7. Além disso, alguns medicamentos fenotiazínicos psicotrópicos inibem a calmodulina. Tão amplas quanto as funções regulatórias da calmodulina, tão diversos são os defeitos e distúrbios concebíveis quando a proteína não pode mais ser ativada pelo cofator cálcio e as enzimas-alvo reguladas são elas próprias menos ativas. A ativação inadequada do CAMKII, por exemplo, pode levar a uma limitação da plasticidade neural, que forma a base para os processos de aprendizagem.

A diminuição da ativação do MLCK prejudica a contração dos músculos, o que pode levar a distúrbios do movimento. Uma menor ativação da enzima calcineurina devido a uma deficiência de calmodulina influenciaria a resposta imune do corpo e menos ativação dos eNOs levaria a menores concentrações de NO. Este último causa principalmente problemas onde, de outra forma, o óxido nítrico deveria prevenir a coagulação sanguínea indesejada e dilatar os vasos com o propósito de melhorar a circulação sanguínea. No entanto, também deve ser mencionado neste ponto que o sensor de cálcio Frequenin pode assumir as funções biológicas da calmodulina sob certas condições e, assim, substituir a molécula.