Ácido valpróico

Ácido valpróico é um ácido carboxílico de ocorrência não natural. Foi sintetizado pela primeira vez em 1881 e é usado como um antiepiléptico. Não deve ser utilizado em mulheres grávidas e lactantes.

O que é ácido valpróico?

O ácido valpróico é um ácido carboxílico de ocorrência não natural. Os ácidos carboxílicos são compostos orgânicos que possuem um ou mais grupos carboxi (-COOH). O ácido valpróico e seus sais (os chamados valproatos) são usados ​​medicinalmente como medicamentos antiepilépticos (anticonvulsivantes). A fórmula química do ácido valpróico é C8H16O2, sua massa molar é 144,21 g · mol - 1.

O ácido valpróico foi sintetizado pela primeira vez em 1881. No início, foi usado como solvente para substâncias insolúveis em água. A síntese do ácido valpróico ocorre através dos materiais de partida etil cianoacetato e dois equivalentes de 1-bromopropano. Quando o etóxido de sódio é adicionado, essas substâncias reagem por meio de um ânion da forma enol do composto de carbonila para formar o éster do ácido α, α-dipropilcianoacético. A clivagem e a descarboxilação do éster ocorrem então em um ambiente básico.

Esses processos produzem dipropilacetonitrila, que pode ser convertida em ácido valpróico por meio de uma reação com água (hidrólise). A síntese do éster malônico é uma alternativa à síntese do ácido valpróico descrita acima.

Efeito farmacológico

Na terapia da epilepsia, utilizam-se valproatos, os sais do ácido valpróico, que são convertidos em ácido valpróico no estômago. A aplicação pode ser feita por via oral ou intravenosa.

O ácido valpróico é absorvido muito rapidamente e também há uma ligação às proteínas plasmáticas de mais de 90%. O ácido valpróico é metabolizado no fígado; menos de 3% da substância ativa é excretada na forma inalterada na urina. A meia-vida plasmática do ácido valpróico é de 14 horas. No entanto, deve-se notar que pode diminuir em combinação com outros epilépticos.

O efeito do ácido valpróico é devido à capacidade de fechar os canais iônicos no sistema nervoso central.Ao fechar os canais iônicos, os íons não podem mais entrar nas células e não podem acionar nenhum potencial de ação lá. Ambos os canais de íons de sódio e cálcio são afetados por esse efeito do ácido valpróico. Esses dois canais iônicos são responsáveis ​​pelo aumento da ocorrência de potenciais de ação na epilepsia.

O ácido valpróico também aumenta o efeito do neurotransmissor GABA ao inibir a degradação do GABA e, ao mesmo tempo, estimular a síntese do GABA. O neurotransmissor GABA leva a um aumento do influxo de íons cloreto na célula, o que leva a uma excitabilidade reduzida da célula.

Além disso, o ácido valpróico intervém no sistema epigenético por meio da acetilação, que pode alterar as células e a atividade de genes individuais. O ácido valpróico inibe a enzima histona desacetilase e, portanto, afrouxa a densidade da embalagem de DNA. O ácido valpróico modula a atividade do gene por meio do grau de acetilação das histonas. Esse mecanismo leva a malformações em embriões, razão pela qual o ácido valpróico não deve ser usado em mulheres grávidas.

Além disso, no entanto, o ácido valpróico também o torna um possível ingrediente ativo na terapia do câncer, uma vez que a regulação da expressão gênica é um aspecto essencial da tumorigênese. Ao modular a atividade do gene, o ácido valpróico é capaz de permitir a atividade normal do gene, removendo os bloqueios do gene, ou de induzir a morte celular. Este efeito do ácido valpróico está sendo mais pesquisado.

Aplicação e uso médico

O ácido valpróico é usado como um antiepiléptico. É indicado para formas generalizadas de epilepsia, para epilepsia do grande mal do despertar e epilepsia mioclônica do adolescente, para transtorno bipolar, para psicoses do tipo esquizofrênico, para vícios, para depressão refratária à terapia, para profilaxia de enxaqueca e para a profilaxia de cefaléias em salvas . O ácido valpróico não é aprovado para as duas últimas áreas de aplicação, embora seja eficaz.

O ácido valpróico só pode ser usado em crianças pequenas se outros medicamentos antiepilépticos não puderem ser usados. Não há evidências suficientes do benefício da profilaxia de fase de longo prazo no transtorno bipolar, razão pela qual não há aprovação para essa indicação.

Riscos e efeitos colaterais

O ácido valpróico não deve ser usado em mulheres grávidas, pois pode causar deformidades do embrião. Também há evidências de que o uso de ácido valpróico durante a gravidez leva ao comprometimento cognitivo em crianças. Problemas de habilidades verbais e de memória são particularmente comuns aqui. Além disso, as crianças costumam apresentar distúrbios que variam do espectro do autismo ao autismo real. O ácido valpróico também não deve ser usado durante a amamentação.

Vários efeitos colaterais podem ocorrer durante a terapia com ácido valpróico. Estes frequentemente incluem coceira e erupções cutâneas, dor de cabeça, tontura, movimento instável e distúrbios visuais, perda de apetite ou aumento do apetite, perda ou aumento de peso, sonolência, tremores (tremor), nistagmo (movimento rítmico descontrolado de um órgão; geralmente os olhos), temporário Queda de cabelo, lesão hepática grave e às vezes fatal, perda auditiva, parestesia e distúrbios sensoriais, distúrbios do movimento do tipo Parkinson, bem como alterações na contagem sanguínea e distúrbios de coagulação do sangue.

A concentração de amônio no sangue costuma aumentar. Ocasionalmente, há distúrbios comportamentais, sangramento, queixas gastrointestinais, derrame pleural, indigestão, aumento da salivação, aumento da concentração de insulina no sangue, edema, delírios, distúrbios menstruais, dano temporário ao cérebro, coma, inflamação dos vasos sanguíneos e erupções cutâneas.

Zumbido, uma síndrome mielodisplásica, uma tireoide hipoativa, uma encefalopatia crônica com distúrbios da função cerebral, reações cutâneas graves, lúpus eritematoso, um comprometimento da função da medula óssea, distúrbios da função renal (síndrome de Fanconi), hiperacidez (acidose metabólica) e molhamento ocorrem raramente , Perturbações do metabolismo do pigmento vermelho do sangue (porfiria), infertilidade nos homens, aumento da testosterona no sangue (nas mulheres) e alterações císticas nos ovários e inflamação da mucosa oral.

Febre, inchaço da face, boca e pescoço, linfocitose, deficiência de biotina em crianças, alucinações, gengivas inchadas e temperatura corporal reduzida também são possíveis.